國產疫苗科學資訊解析：二期試驗做了什麼調整？療效評估標準為何？

高端COVID-19疫苗​：MVC-COV1901（SARS-CoV-2 S-2P棘蛋白）

在臨床前試驗中的國產動物實驗結果表明，接種兩劑的疫苗驗大鼠對D614G、英國變種（B.1.1.7）、科學南非變種（B.1.351）仍保有有效的資訊中和效價，在臨床第一期的解析受試者對南非變種（B.1.351）的中和能力則降低了較多。

第二期試驗重點：評估 MVC-COV1901（含佐劑）在健康受試者的期試安全性、耐受性和免疫原性
試驗特性：隨機、什麼前瞻性、調整雙盲、療效多中心、評估多地區研究

• 預估主要完成日：2021／06（於6／10對外發布解盲結果）
• 台灣總試驗人數：3700人（其中疫苗組：3180人，標準對照組：530人，為何比例為6:1。國產）
• 試驗編號：NCT04695652

5月28日達到所有受試者第二劑疫苗施打後一個月、疫苗驗以及中位數受試者追蹤二個月 於6月10日下午1點召開由獨立科學專家組成的科學IDMC獨立數據監測委員會（Independent Data Monitoring Committee）會議，進行期間分析解盲。

在盲性狀態下，上傳至第三方臨床試驗受託機構：美商CRO公司Clinipace，進行數據彙總整理與分析。於6月10日下午1點召開由獨立科學專家組成的IDMC獨立數據監測委員會（Independent Data Monitoring Committee）會議，進行期間分析解盲。

6／10更新解盲資訊

二期之主要評估結果：

• 全身性不良事件分析（所有事件，不區分等級），發燒比率：疫苗組為0.7%，安慰劑組0.4%；疲倦比率：疫苗組為36.0%，安慰劑組29.7%；肌肉痠痛比率：疫苗組為27.6%，安慰劑組16.6%；頭痛比率：疫苗組為22.2%，安慰劑組為20.0%；腹瀉比率：疫苗組為15.1%，安慰劑組為12.6%；噁心嘔吐感比率：疫苗組為7.7%，安慰劑組為6.7%。
• 局部不良反應：最主要的局部不良反應為注射部位疼痛感，疫苗組受試者為71.2%，安慰劑組為23.3%，且多數為輕度；其他預期的局部不良反應比率也都是疫苗施打常見局部反應，不逐一敘明。
• 血清陽轉率：分析數據顯示，不分年齡疫苗組的血清陽轉率為99.8%，安慰劑對照組陽轉率則為0，統計檢定力P值為<.001。顯示疫苗組受試者在接受兩針疫苗施打後，幾乎全數成功誘發免疫反應。
• 中和抗體幾何平均效價GMT及GMT倍率比值：數據結果顯示，不分年齡組情況下，疫苗組第二劑疫苗接種後第28天，中和抗體幾何平均效價為662， GMT倍率比值為163倍增加。而20~64歲疫苗組族群，血清陽轉率為99.9%，中和抗體幾何平均效價為733，GMT倍率比值為180倍增加。安慰劑對照組為<4，統計檢定力P值為<.001。

次要評估指標結果：

• 批次一致性（lot-to-lot consistency）：主管機關要求在二期試驗中納入疫苗的三批次一致性研究。批次一致性以1為基準，以95%為信賴區間，目標批次一致性數值應界於0.5-2.0以視為達標。根據中和抗體效價計算，批次一致性數值實際換算為0.9-1.2；顯示本次臨床試驗的三個獨立疫苗生產批次具有高度的一致性，製程穩定。

Ｑ：為了加速疫苗施打，二期做了什麼調整？

「一般疫苗」的一期／二期／三期臨床試驗，試驗規模與目標大致為：

一期臨床試驗約數十人，主要觀察多個組別接種後反應原性（reactogenicity）和耐受性，並收集免疫原性（immunogenicity），初步找出合適劑量進入下一階段臨床試驗；二期臨床試驗約數百人，測試一到兩個劑量，主要測量免疫原性，探索其可能療效與安全性。三期臨床試驗通常規模達數千人至萬人，必須在有疫情的環境進行，確認新疫苗減少罹病率的療效與其安全性。

整個研發過程中逐漸累積疫苗的安全性資料，一期／二期／三期臨床試驗總合起來的接種人數和觀察時間，是評估疫苗安全性的重要基本條件，WHO和USFDA指引對疫苗上市前安全性資料，要求至少有3,000人的累積資料（可跨試驗累積，但須和上市產品同劑量同施打期程）。

因台灣在去年一整年並沒有COVID-19流行，在國內執行三期臨床試驗只能顯示出免疫原性，根本無法確認療效，但是總體人數仍要符合安全性的門檻，因此國產疫苗的二期臨床試驗規模超乎一般二期規模。以「大規模的二期臨床試驗」為主軸，CDE（財團法人醫藥品查驗中心）協助食藥署預估研發時程與規劃國產COVID-19疫苗的研發推動措施。

Ｑ：選擇蛋白質次單位疫苗開發的原因？

國產COVID-19疫苗的開發，選擇已有生產製造經驗之蛋白質次單位疫苗進行，即以DNA重組技術平台，生產經部分修飾之SARS-CoV-2病毒棘蛋白或次單位，來作為疫苗抗原主要成分。

聯亞生技COVID-19疫苗：UB-612（S1-RBD-sFc融合蛋白與Th和CTL胜肽免疫原）

第一期臨床試驗期中分析：

評估3種不同劑量的UB-612疫苗在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性（高、中、低劑量每組20人，且皆在第28天接種第二劑）

結果：安全性與耐受性良好，所有受試者未出現嚴重不良反應。在免疫原性反應方面，高劑量組之中和抗體效價在施打第二劑後14及28天之血清陽轉率（seroconversion rate）達100%，而中和抗體之幾何平均效價（Geometric Mean Titer, GMT）增加40倍以上。

• 主要完成日：2021／01／18
• 台灣總試驗人數：60人
• 試驗編號：NCT04545749

第二期：評估UB-612在青少年、青年和老年人的免疫原性、安全性、耐受性

• 預估主要完成日：2021／06／30
• 台灣總試驗人數：3850人（其中疫苗組：3850人，對照組：3850人，比例為1:1。另各組招收青年385人作為補充組）
• 試驗編號：NCT04773067

第二／三期：評估UB-612在年滿18歲的成人中，安全性、免疫原性和有效性。
試驗特性：隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照、劑量反應研究

• 預估主要完成日：2023／03／22
• 總試驗人數：7320人（依據年齡分配：18-59歲，60歲以上分層，所有受試者皆間隔28天接種2劑）
• 試驗編號：NCT04683224

食藥署公布國產COVID-19疫苗之EUA審查標準與疫苗療效評估標準（0610公布）

COVID-19疫苗EUA審查標準：

1.應檢附資料要求

參考美國 FDA 於109年10月發布的COVID-19疫苗緊急授權使用指引，訂定「COVID-19疫苗於台灣取得EUA應具備之技術性資料要求」。疫苗廠商申請EUA時，必須檢附疫苗產品的化學製造管制資料、動物試驗資料，以及執行過的所有人體臨床試驗與風險效益評估報告。

2.安全性評估標準

所附臨床試驗報告需有接種試驗疫苗受試者至少3000人於接種最後一劑疫苗後至少追蹤1個月，且所有受試者於接種最後一劑疫苗後追蹤時間中位數至2個月的累積安全性資料，並須包含65歲以上特殊族群之試驗結果。

3.療效評估標準

考量台灣與美國疫情差異，難以直接在我國執行大規模疫苗療效驗證試驗，食藥署於第一批AZ疫苗在三月於國內開始接種時，蒐集200位國人接種AZ疫苗之免疫原性結果作為外部對照組，並於五月初起陸續召開專家會議討論，研商以免疫橋接（immuno-bridging）方式，採用免疫原性（中和抗體）作為替代療效指標，衡量國產疫苗誘發產生的免疫原性結果是否與國人接種國外已核准EUA的疫苗相當。

內容摘錄自：食品藥物管理署

EUA：源於美國的EUA規定，賦予美國FDA有權在宣布緊急情況時，授權未核准使用的特定藥品、生物藥品或醫療器材可用於疾病的診斷、治療或預防。經特定條件之一判定緊急狀況之後，美國衛生部長即可據以發表緊急狀況宣言（Declaration of an emergency），宣布EUA可以合法生效。

國產疫苗療效評估標準：

採以下兩個方式進行統計分析比較，兩者都達標才算成功：

1. 原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值（geometric mean titer ratio, GMTR）的95%信賴區間下限須大於0.67。
2. 國產疫苗組的血清反應比率（sero-response rate）的95%信賴區間下限須大於50%。