葡萄酒对中枢神经系统损伤的保护作用研究进展（二）

2.2 延迟神经退行性疾病

神经退行性疾病是葡萄神经元及髓鞘逐渐丢失所致的进展性神经系统功能障碍的疾病，主要包括阿尔茨海默氏症(AD)、酒对究进多发性硬化症(MS)、中枢展肌肉萎缩侧索硬化症(ALS)、神经损伤帕金森病(PD)等。系统随着社会老龄化的护作加剧，神经退行性疾病发病率逐年升高，用研且患病年龄逐渐年轻化，葡萄给个人和家庭带来沉重的酒对究进负担和社会压力。多个研究已经发现适量饮用葡萄酒可以延迟某些神经退行性疾病的中枢展病情进展。

2.2.1 阿尔茨海默症

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,神经损伤 AD)是最常见的神经系统退行性疾病之一。以进行性和不可逆的系统记忆缺失、认知恶化和人格改变等为特征，护作多发生于65岁以上的用研老年人。流行病学和临床前研究均已发现适量饮用红酒可以延缓AD进展，葡萄降低AD的发病率。

一项被称为PAQUID(Personnes Agees Quid)的流行病学调查发现，每天喝三到四杯葡萄酒的人，三年后患AD的几率比少饮或不饮葡萄酒的人降低了80%。调整年龄、性别、教育程度、职业和简易精神状态检查表(mini-mental state examination, MMSE)等这些可能的混杂因素后，葡萄酒的保护作用仍然很显著。另有研究发现饮用葡萄酒对AD保护作用强于啤酒和烈酒。研究者认为原因之一是葡萄酒，特别是红葡萄酒中的多酚类活性物质能够使体内抗氧化活力增加。而荷兰的一项前瞻性研究也发现，中年受试者饮用红葡萄酒而不是其他类的酒精饮料，与认知能力减退进程呈负性关联。这些发现支持了红酒中非醇类活性成分对认知功能有益的理论。

AD以β淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)异常沉积和神经元纤维缠结为主要病理特征。β淀粉样蛋白级联假说和Tau异常磷酸化是当前较为公认的经典的AD发病机制学说。使用Tg2576转基因小鼠对比不同葡萄品种酿造的葡萄酒对AD影响的实验中发现，摄入适量赤霞珠或圆叶葡萄酿造的红葡萄酒，均可以显著改善Tg2576小鼠空间记忆的损伤和Aβ的沉积。进一步的机制研究揭示赤霞珠红葡萄酒是通过减少Aβ淀粉蛋白裂解酶α-分泌酶的活性而抑制Aβ的产生来发挥保护作用。与赤霞珠红葡萄酒作用机制不同，圆叶葡萄红葡萄酒可通过阻止寡聚态Aβ向促进认知功能减退级联反应开始的可溶性高分子量Aβ寡聚体转变来发挥其保护作用。红葡萄酒的抗AD作用主要是因为酒中活性成分，特别是多酚类活性成分在起作用。

而不同品种的酿酒葡萄中活性成分的种类和含量并不相同，这可能是作用机制不一致的原因。Ho等人对赤霞珠红葡萄酒多酚类的活性进行了深入的研究。饮用赤霞珠红葡萄酒后，红葡萄酒中脑靶向的多酚代谢产物槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸能显著减少Tg2576小鼠神经元中Aβ的产生，干扰Aβ1-40和 Aβ1-42之间的相互作用，从而抑制具有神经毒性的寡聚体Aβ的形成。槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸也能明显改善海马结构基础突触传递和LTP的减少，其机制可能是通过激活c-Jun N末端激酶和丝裂原激活蛋白激酶信号通路来实现的。这说明槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸能同时调节多种独立的AD改善机制。而葡萄酒对tau蛋白影响的研究还未受广泛关注。Gueroux等研究了红葡萄酒多酚类成分对Tau蛋白的影响。选择具有黄烷-3-醇结构的10种代表性多酚成分，研究发现这些多酚成分可以通过与Tau蛋白中富含脯氨酸的区域结合，保护Tau蛋白免受失控激酶攻击进而导致的微管结构紊乱，后继出现细胞死亡的现象。

除了经典的Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化学说之外，雌激素对AD的改善作用正逐渐受到重视。作为内源性甾体类激素，雌激素的基本生理功能包括调节生殖、机体生长发育、维持内环境稳定等。除此之外，还可以通过血脑屏障集中于脑组织中的不同部位发挥保护中枢神经系统的作用，如降低或延缓神经退行性疾病，降低老年性或血管性痴呆等多种中枢疾病的发病率或改善其预后。一项大鼠摄入8周红葡萄酒的研究发现，红葡萄酒可以增加雌激素合成限速酶-芳香化酶的mRNA和蛋白表达，并提高其活性。通过与摄入乙醇溶液对照组比较，作者认为是红葡萄酒中的多酚类成分，儿茶素、表儿茶素、原花青素提取物和原花青素FI和FII发挥了此作用。

2.2.2 肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种致死性麻痹性神经退行性疾病，主要表现为大脑皮层、脑干和脊髓的运动神经元逐渐丧失。使用三月龄即可出现ALS症状的mSOD-1G93A的转基因小鼠，在饮用水中加入冻干红葡萄酒使小鼠自由饮用。与对照组相比，冻干红葡萄酒显著延长了6%的生存率[39]。因为体外实验证实冻干红葡萄酒对原代大鼠小脑颗粒神经元caspase-3活性有显著抑制作用，所以推测冻干红葡萄酒对mSOD-1G93A转基因小鼠的神经保护机制可能是由于抑制caspase-3的活性[39]。Srinivasan等分析了红葡萄酒中普遍存在白藜芦醇对mSOD-1G93A的基因突变小鼠的影响。采用分子对接实验揭示白藜芦醇展现出与mSOD1强烈的亲和能力，使突变蛋白的空间构象发生改变。动力学实验揭示了白藜芦醇可抑制基因突变形成。提示白藜芦醇可以作为一个潜在的ALS抑制剂[40]。

2.2.3 多发性硬化症

多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是一种慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘的炎症性自身免疫性疾病。葡萄酒与MS之间关系的研究尚未引起人们的重视，关于此方面的研究也并不多见。几项流行病学研究显示饮用葡萄酒与MS发病风险降低有关。其中一项关于1372名MS患者的调查发现，MS复发组中有规律饮用葡萄酒的患者MS严重程度(扩展残疾状况评分=6)比从不饮用者轻。另一项对923名MS患者过去一年饮酒习惯的问卷调查发现，一周饮用超过3杯红葡萄酒的MS患者的患病严重程度比不饮酒者低，但T2高信号病灶体积(T2LV)却增加。

但另外两项对1980～2004年30～55岁妇女及1991～2005年24～42岁妇女随访研究中，却发现饮用葡萄酒与MS危险性无关。而使用MS常见模型-自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的动物实验揭示，给予白葡萄汁多酚提取物(主要含有黄酮醇类、黄烷醇类、对羟基肉桂酸乙酯类、白藜芦醇类、酚酸类、二氢黄酮醇、二氢查耳酮类、黃烷酮类、黄酮类等成分)改善了MS典型的临床体征、淋巴细胞浸润和脱髓鞘等组织学评分。特别是白葡萄汁多酚提取物改善了炎症、氧化应激和细胞凋亡的主要标志物：如TNF-α、iNOS、硝基酪氨酸、PARP、Foxp3、Bcl-2、caspase 3和DNA片段化的表达，同时没有显示出明显毒性。研究结果提示白葡萄汁多酚提取物可以通过抑制炎症、氧化应激途径和细胞凋亡来产生改善MS的作用。

对于葡萄酒与MS关系的研究结果不一致的可能原因与调查对象、调查方法、调查持续时间、葡萄种类等的不同有关，值得继续深入研究。

2.2.4 帕金森症

帕金森症(Parkinson′s disease, PD)是一种常见于老年人群的中枢神经退行性疾病，临床上会出现震颤，肌强直，运动减少和姿势不稳等表征。主要病理表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元发生进行性变性缺失。

尽管有研究认为包括红葡萄酒在内的食物摄取可以抑制PD的进程,但多数采用不同评价方法的流行病学和临床试验发现，摄入红酒似乎与PD发病风险并无关联。而动物实验的研究发现，在PD模型动物-PINK1B9突变黑腹果蝇的每日食物中添加葡萄酒酿造后剩下的葡萄皮提取物(GSE),可以修复果蝇线粒体结构的损伤，改善间接果蝇飞行肌(IFM)功能，并延长寿命。GSE改善PD的机制与激活自噬有关。预先给予存在于葡萄酒中的黄酮醇类成分Morin能够改善MPTP致小鼠PD模型中的运动功能紊乱，黒质和纹状体多巴胺能神经的丢失和星形胶质细胞的激活。

体外实验也证实Morin能够抑制MPP+介导的活性氧的产生、提高线粒体膜电位和降低MPP+介导星形胶质细胞激活和NF-κB的核转位。多巴胺能神经中α-突触核蛋白纤维的聚集被认为是PD发病的关键因素。葡萄酒中存在的芪类化合物白皮衫醇抑制了PC12细胞中α-突触核蛋白纤维的聚集并解聚已经形成的突触核蛋白纤维。另外，酿酒葡萄中的白藜芦醇、原花青素、花青素和杨梅酮可以通过抑制小胶质细胞激活从而保护多巴胺神经，调节MAOI-A和MAOI-B,抑制α-突触核蛋白纤维聚集等机制来改善PD。红葡萄酒和葡萄中存在白藜芦醇被证实具有改善MPTP导致的酪氨酸羟化酶和多巴胺神经的丢失，运动行为的损伤。其机制与激活SIRT1、LC3去乙酰化介导α-突触核蛋白纤自噬性降解有关。除此之外，抑制氧化应激,抑制炎症反应,抗纹状体细胞凋亡等也是白藜芦醇改善PD的机制。

目前红葡萄酒与PD发病关系的临床研究尚未得到完全一致的结论，而动物实验仍然缺乏葡萄酒改善PD症状的直接证据，需要继续深入研究。

2.3 抗缺血性中风

流行病学研究表明，源于红葡萄酒的多酚类成分因具有阻止血小板聚集、抗氧化和清除自由基特性而能降低患心血管疾病的风险。除此之外，红酒多酚还能够通过调节血管内皮一氧化氮的生成引发血管扩张。由此提出也可以保护中枢免受缺血性损伤。

雄性Wistar大鼠大脑中动脉阻塞90 min后给予红葡萄酒多酚。再灌注24 h后，采用脑微透析技术检测发现红葡萄酒多酚能减少兴奋性氨基酸-谷氨酸，天门冬氨酸和牛磺酸水平的异常升高。同时在大脑中动脉阻塞和再灌注的早期阶段红葡萄酒多酚增加了自由基清除剂-抗坏血酸和尿酸的水平，在再灌注阶段升高葡萄糖浓度而降低乳酸盐浓度。红葡萄酒多酚还能改善大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠的脑血流量。提示红葡萄酒多酚通过抑制脑兴奋性毒性、释放自由基清除剂、抗氧化应激和改善脑能量代谢来保护免受缺血性损伤。另一项长期给予红葡萄酒多酚的动物实验发现，在大鼠饮用水中加入红葡萄酒多酚1周后，红葡萄酒多酚完全阻止了MCAO模型大鼠脑中兴奋性氨基酸的爆发性释放，减少脑梗死体积，显著提高缺血和再灌注期间大鼠大脑血流量，降低大鼠脑中能量代谢物如葡萄糖和乳酸盐的基础浓度。其机制是源于红葡萄酒多酚扩张血管，扩大动脉血管内径的作用。蛋白质组学研究表明，红酒多酚可调节参与维持神经元直径和轴突形成、保护机体免受氧化应激和能量代谢的蛋白的表达。研究发现无论长期摄入还是急性摄入，红葡萄酒多酚都具有改善大脑缺血导致的神经损伤的作用。

2.4 改善脑中毒性损伤

近年来，过量摄入乙醇导致的神经毒性及其发生机制引起了越来越多的关注。研究表明，乙醇暴露可导致神经元变性及死亡，引起中枢神经系统氧化性损伤和功能破坏。作用于中枢神经系统不同脑区相应地导致多种乙醇相关疾病的发生。研究已证实，葡萄酒特别是红葡萄酒中虽然含有乙醇，但是因为也含有具有抗氧化活性的多酚类物质，使葡萄酒对过量摄入乙醇导致的神经毒性产生了保护作用。

长期过量摄入乙醇可使海马的神经生化、结构和功能发生改变，导致学习记忆功能的损伤。6月龄大鼠以乙醇溶液为唯一液体摄入源，起始浓度5%(体积分数),每日递增1%,两周后乙醇溶液浓度递增至20%。研究发现乙醇溶液的摄入使大鼠海马神经元出现了脂质过氧化反应，脑中氧化应激产物的堆积使神经元和突触破坏，导致水迷宫实验中大鼠学习记忆能力下降。而饮用红葡萄酒(乙醇含量调整为20%)的大鼠海马中脂质过氧化水平降低，还原型谷胱甘肽水平增加，抗氧化酶活力提高，同时海马CA1和CA3锥体神经元脂褐素沉积减轻。此外，水迷宫实验中大鼠学习速度和记忆能力显著快于乙醇组。

该研究提示，长期摄入红葡萄酒与单纯摄入同等体积浓度的乙醇相比，可改善大鼠脑中氧化应激状态，减轻自由基对神经元的攻击，进而改善乙醇导致的海马依赖性空间辨别学习记忆能力的损伤。经HPLC检测发现实验用的红葡萄酒中含有儿茶素((+)-Catechin: 0.026 g·L^-1)、表儿茶素((-)-Epicatechin: 0.009 g·L^-1)、低聚原花青素(B1:0.104 g·L^-1；B2:0.027 g·L^-1；B4:0.012 g·L^-1；C1:0.003 g·L^-1；B2-gallate: 0.012 g·L^-1)、总儿茶素和低聚原花青素(0.193 g·L^-1)、高聚原花青素(1.530 g·L^-1)和总花色苷(0.648 g·L^-1)等抗氧化活性强的多酚类物质。因此，虽然两组大鼠均长期摄入了同等体积浓度的乙醇，正是由于红葡萄酒中的这些多酚类活性物质的存在，使红葡萄酒产生了保护脑中抗氧化系统，阻止了自由基对神经元的破坏的作用。

除了多酚类物质，葡萄酒中的其它成分也会对葡萄酒的活性产生影响。在对比红葡萄酒和波特酒(甜型加强葡萄酒)对海马齿状回影响作用强弱时发现，6月龄Wistar大鼠单独摄入乙醇(体积分数为20%)溶液和加入葡萄糖(波特酒中相等热量的葡萄糖)的乙醇溶液(体积分数为乙醇20%)6个月后，大鼠海马齿状回门神经数量明显减少，而摄入红葡萄酒明显改善了乙醇导致的齿状回门神经数量的丢失。波特酒中含有和红葡萄酒大致相同数量的多酚类活性物质，应该具有同样的抗氧化活性，但是波特酒却没有体现出这样的改善作用。其原因在于波特酒独特酿造工艺使酒中含有促氧化作用的高含量的糖，这可能是导致波特酒没有体现出改善作用的原因。

3 结论与展望

葡萄酒对人体作用广泛而复杂，随着对葡萄酒研究的深入，葡萄酒的多种保健功效，特别是对中枢神经系统的保护作用不断被揭示，机制研究也取得了一定的进展。研究证实葡萄酒可以保护神经细胞，抑制脑内的氧化应激损伤，对神经退行性疾病、脑血管性疾病、脑中毒性损伤等多种中枢神经系统疾病具有改善和延缓作用。这与葡萄酒中多种成分，特别是多酚类活性成分的存在有关，这也是葡萄酒中所含各种物质协同作用的结果。随着今后研究的不断展开，对葡萄酒中活性物质、葡萄酒中活性成分与乙醇的协同效应、葡萄酒在体内代谢成分、代谢途径和对中枢神经系统的保护作用机制的认识将更加深入，人们对葡萄酒保护中枢神经系统的认识也会更加全面。

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