《可不可以不變老？》：為了瞭解老化如何發生，我們必須進入次細胞的奈米世界

文：辛克萊（David A. Sinclair）、變老拉普蘭提（Matthew D. LaPlante）

不得不吞的為瞭良藥

延長人類生命的夢想並非始於二十一世紀初，就像人類飛行的解老界夢想也不是二十世紀初才開始。科學並非開端，化何故事才是發生一切的濫觴。

從蘇美國王吉爾伽美什（Gilgamesh）開始，們必米世據說他統治烏魯克（Uruk）王國長達一百二十六年，須進細胞到希伯來聖經裡的入次族長麥修撒拉（Methuselah），傳聞他活到九百六十九歲高壽，變老這些人類的為瞭神聖故事都證實了我們對長壽的深切渴慕。然而，解老界除了神話和寓言以外，化何我們並無科學證明任何人可成功延壽超過一世紀。發生

假使無法深入瞭解生命的們必米世運作方式，延長壽命可說是須進細胞希望渺茫。我和同事相信我們終於掌握了此方面的知識，儘管仍不甚完美。

1665年，「英國的達文西」，也就是虎克（Robert Hooke）， 出版《微物圖誌》（Micrographia），書中記錄他發現軟木樹皮裡的細胞。虎克的發現帶領人類進入了生物學的新時代。

但是，幾世紀過去了，細胞在分子層次上究竟如何運作，我們依然毫無線索。這方面的知識，得等到顯微鏡、化學、物理學、遺傳學、奈米工程，和演算能力等科學與技術皆大幅開展之時，才油然而生。

為了瞭解老化如何發生，我們必須往下進入次細胞的奈米世界，向下前往細胞，穿過外膜，進入細胞核。從那裡，我們繼續向下探索胺基酸和DNA，從這個尺度來看，人為何無法長生不死便一目瞭然了。

在我們從奈米的規模瞭解生命之前，即便人為何活著都是一個謎。就算是傑出的奧地利理論物理學家、量子物理的先驅薛丁格（Erwin Schrödinger）（沒錯，就是他提出了那隻既死又活的貓有關的想像實驗），在他試圖瞭解生命的運作時，也被弄得困惑不堪。1944年，他一籌莫展地宣稱生命物質「可能涉及迄今未知的『其他物理定律』」。這是他在當時所能得出最好的結論。

薛丁格1944年出版了《生命是什麼？》（What Is Life?），然而，接下來數十年裡，世界快速發展。時至今日，對於他的提問，我們即便尚未完整解答，但也已相當接近了。

解釋生命的運作並不需要新的物理定律。從奈米規模來看，生命的運作僅是一連串有序的化學反應，濃縮與組合通常不會組合的原子，或分解原本不會分解的分子。生命運用酵素這種蛋白質做為電玩小精靈（Pac-Man）來完成這些活動，而酵素則是由不同胺基酸結合形成環狀及層疊片狀的肽鏈所組成。

酵素透過偶然的分子運動使生命得以運作。你活著的每一秒，體內數兆個細胞中，每個細胞裡就有成千上萬個葡萄糖分子被葡萄糖激酶（glucokinase）捕捉，此種酵素可將葡萄糖分子結合至磷酸根上，進一步加以分解，藉此產生能量。而產生的能量多半為核糖體所用，核糖體是RNA和蛋白質形成的複合物，其主要工作就是讓胺基酸依特定的排列順序結合，生成新鮮的蛋白質。

這種說明是不是讓你有點昏昏欲睡？你並非唯一如此的人，而且這也不是你的問題。我們科學家身為老師，把酷炫的科學變得枯燥乏味，順勢幫了社會一個大倒忙。教科書和科學論文把生物學描繪成靜態、平面的二維世界，化學物質被畫成棒狀，化學反應途徑以箭頭表示，DNA是線條，基因是矩形，酵素是橢圓形，細胞被繪製得比實際大數千倍。

然而，一旦瞭解細胞實際運作的原理，便知道它們是世上最神奇的事物。在教室裡傳達此種奇蹟的難度在於，細胞存在於四維世界，且以人類無法感知或難以想像的速度與規模四處移動。秒和毫米之於人類，是時間和空間的極小單位；但是，對於直徑約十奈米、每千萬億分之一秒震動一次的酵素而言，一毫米相當於一座大陸，一秒等於一年以上。

混亂的必要

以觸酶（catalase）為例。觸酶是一種普遍存在、大小一般的酵素，每秒可分解超過十萬個過氧化氫分子。大腸桿菌內可容納一百萬個觸酶，而一百萬個大腸桿菌又相當於針頭大小。這些數字不只難以想像，簡直難以置信。

每個細胞裡，共有七萬五千種像觸酶一樣的酵素，全都放在一個微鹼的細胞液海裡摩肩接踵。以奈米尺度來看，細胞液海為黏膠狀，分子間的活動可說比五級颶風更劇烈，分子以相當於每小時約一千六百公里的速度彼此碰撞。其中只有千分之一的碰撞可以產生酵素反應，在奈米尺度下，這樣的反應每秒也可以發生數千次，足以維持生命。

這似乎聽來混亂不堪，情況也確實如此，但我們需要這種混亂，秩序才能浮現。少了這種混亂，必須互動才能維持生命的分子無法找到彼此，發揮作用。人類的去乙醯酶酵素SIRT1便是最佳範例。

SIRT1上精準的震動槽會緊緊結合NAD分子與它想從其剝除乙醯基的蛋白質，如組蛋白或FOXO3，此二個被捕捉在一起的分子會立刻發生反應，之後SIRT1將去乙醯基的蛋白釋放，同時放出維生素B3和乙醯化腺嘌呤核糖（acetylated adenine ribose），這些會再被回收成為製造NAD的原科。

更重要的是，現在標靶蛋白已經移除了牽制它的乙醯基標記，組蛋白因而可以更密實地包裹DNA，使基因沉寂；而FOXO3在脫離束縛之後，可轉而啟動保護型基因的防禦機制。

倘若混亂結束，而人體酵素突然停止作用，我們都將在幾秒內死亡。沒有能量和細胞防禦力，就不會有生命。「倖存的勇者」永遠不會從一團殘渣中脫穎而出，其後代也永遠無法理解本頁上任何文字。

由此可知，根本上而言，生命相當簡單。人之所以存在，恩典來自於混亂衍生而出的秩序。當我們舉杯慶賀生命之時，實在也應舉杯感謝酵素。

研究生命的運作至此程度，我們同時也瞭解到一件相當重要的事實，諾貝爾物理獎得主費曼（Richard Feynman）也曾簡潔有力說道：「生物學至今從未發現任何線索指出死是必然，對我而言，這意味著死亡並非完全不可避免，生物學家終究會發現造成人類此種悲劇的原因，一切只是時間遲早的問題。」

費曼所言不假，生物學、化學，或物理定律中無一指出生命終將結束。老化確實是資訊熵（entropy，即混亂的程度）的累積，因為資訊遺失導致身體失序。但是，生物並非封閉系統，只要能保存關鍵的生物資訊，並從宇宙他處汲取能量，生命就有可能長長久久。

當然，這並不表示我們明天就能永垂不朽，就像1903年12月17日萊特兄弟成功飛行之後，我們也不可能隔天就登陸月球一樣。科學不斷向前邁進一小步或一大步，但無論如何，一次始終只能邁出一步。

不過，有件了不起的事，從吉爾伽美什和麥修撒拉時開始，甚至早在「倖存的勇者」的時代，我們就已獲得了初步進展。而且，過去幾世紀以來，甚或更早之前，我們就已發現利用化學分子調節酵素的方法，也就是我們稱其為藥物的物質。

既然知道了生命運作的方式，而且擁有從遺傳和表觀遺傳上改變生命的工具，便能在古老智慧的基礎上更上一層樓。要延長人類的健康壽命，最簡單的辦法就是利用目前已知有助於減緩人類老化的各種藥物。

世上最棒的復活節彩蛋

雷帕努伊（Rapa Nui）是一座偏遠的火山島，位於智利以西約三千七百公里處的復活節島。島上最知名的，是近九百座環繞島嶼排列的巨頭雕像。不過，這座島嶼的另一個故事，關於它如何成為世上最有希望的延壽分子來源，同樣也應為世人所知，或許有天能夠家喻戶曉。

1960年代中，一組科學家前往復活節島。這群研究人員不是前來找尋摩艾雕像起源的考古學家，而是一群生物學家，前來尋找當地特有的微生物。

在島上一個著名巨型頭像下的土壤中，他們找到一種新的放線菌（actinobacterium）， 此單細胞生物是吸水鏈黴菌（Streptomyces hygroscopicus）。當藥物研究人員塞加爾（Suren Sehgal）將其從土壤樣本分離出來後，旋即發現此種放線菌會分泌一種抗真菌的化合物，塞加爾將其命名為雷帕黴（rapamycin），以此紀念發現此化合物的島嶼。

塞加爾開始尋找加工處理此化合物的方法，以做為治療香港腳等黴菌感染問題的潛在藥物。當時看來，此種化合物似乎大有可為，但是1983年時，塞加爾在蒙特婁工作的實驗室被關閉，他被指示負責銷毀該化合物。

可是，他辦不到。所以，他從實驗室偷偷帶走了幾瓶細菌，將其存放在家裡的冰箱，直到1980年代末，他終於說服在新澤西州他的新實驗室主管讓他繼續研究此種細菌。

不久之後，研究人員發現雷帕黴素是一種有效的免疫抑制劑。原先要開發為抗真菌藥物的雷帕黴素，因為此一發現而終止了原本的研發方向，畢竟治療香港腳，方法多得是，而且也不用以免疫力下降做為代價，此發現為科學家提供了一個新的研究方向。

在1960年代，研究人員已經知道器官移植失敗，最常見的原因是受贈患者身體產生排斥。雷帕黴素能否降低免疫反應，以確保移植器官被接受？

答案確實可以。

正因如此，若你前往復活節島朝聖，會看見吸水鏈黴菌被發現的地點旁豎立了一塊小匾，上面以葡萄牙文寫道：「此處為1965年1月的土壤樣本採集處，該樣本使雷帕黴素得以問世，為需要器官移植的病患開啟了全新的時代。」

我懷疑也許那裡很快就要立一塊更大的牌匾。吸水鏈黴菌的發現推動了大量研究，其中許多研究仍在進行中，而部分研究可能會延長無數人的生命。近年來，我們已經很清楚雷帕黴素不只是抗真菌的抗生素，也不僅僅是一種免疫抑制劑，它有可能是最有希望延長壽命的化合物。

我們之所以得知這些，主要透過世界各地的實驗室對各種模式生物進行的實驗。正如我本身的研究多半始於酵母實驗一樣，為了瞭解雷帕黴素的功用，許多初步研究工作也都是在啤酒酵母上完成的。一般來說，若將兩千個正常酵母細胞放入培養皿，六週後只有少數依然存活；但是，如果餵食這些酵母細胞雷帕黴素，六週內大約半數會依舊強健。該藥物還可刺激NAD產生，因此增加酵母母細胞產生的子細胞數量。

餵食果蠅雷帕黴素，其壽命可增長約5％。在小鼠正常壽命的最後幾個月時給予小劑量雷帕黴素，可延長其壽命9％至14％，主要取決於其性別是公是母，換算成人類壽命大約是十年的健康生活。

我們一直以來都知道，父親產齡較高是下一代罹患疾病的風險因子，這正是表觀遺傳的影響力。可是，使用雷帕黴素進行治療的小鼠扭轉了此趨勢。德國神經系統退化疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases）的研究團隊抑制了年邁公鼠所生的小鼠的mTOR，父親年紀大的負面影響就消失了。

想知道世上顯要的科學仲裁者，如何看待TOR的潛力以及改變世界的mTOR抑制劑嗎？

發現酵母菌TOR的三位科學家： 赫特曼（Joseph Heitman）、霍爾（Michael Hall）和莫瓦（Rao Movva），名列許多人心目中諾貝爾生醫獎的熱門候選名單。而我對岸的麻省理工學院同事薩巴蒂尼（David Sabatini）發現了mTOR，榮獲了科睿唯安引文桂冠獎（Clarivate Citation Laureate），因為他的研究工作在許多同行評閱的頂尖期刊中被引用次數最多。自2002年以來，科睿唯安的名單已預測出超過四十多位諾貝爾得主。

然而，雷帕黴素並非萬靈丹。使用雷帕黴素增長壽命的動物，不見得過得比壽命較短的同伴更好。長期服用高劑量的雷帕黴素會對腎臟造成損害；而它也會抑制免疫系統。

儘管如此，這不表示抑制TOR行不通。小劑量或間歇性服用此種藥物或許安全無虞，用於小鼠身上，可有效延長壽命，人類使用則可顯著改善老年人對流感疫苗的免疫反應。

目前有數百名來自TOR抑制領域的研究人員在大學和生技公司工作，致力於找出「雷帕黴素類似物」（rapalogs），此類化合物在TOR上的作用方式類似雷帕黴素，但特異性更高而且毒性更低。

從事此研發領域的人員素質，讓我們難以預期TOR抑制可成為提升人類健康與活力的途徑。即使雷帕黴素類似物這個辦法行不通，仍有其他藥物，經證明可以既有效又相對安全地延長生命。

花小錢長命百歲

山羊豆（Galega officinalis）是一種可人的花朵，成串精緻的紫色花瓣，看來彷彿在向世界致敬一般。

不過，山羊豆不是太好聽，它有個更為迷人的別名，稱為法國丁香（French lilac）。山羊豆的化學成分中富含胍（guanidine），幾世紀以來在歐洲一直被用為草藥。胍是人類尿液中微小的化學物質，可做為蛋白質代謝的健康指標。1920年代，醫師開始以胍為藥方，用來降低糖尿病患的血糖。

1922年，十四歲的男孩湯普森（Leonard Thompson）在多倫多一家醫院垂死掙扎，他成為第一位接受新型胰肽激素注射治療的糖尿病患，此種激素在動物研究中成效卓著。兩個星期後，他又接受了一次注射，病況明顯獲得改善，消息也旋即傳遍全世界。

第一型糖尿病之所以發生，是由於胰臟無法分泌足夠的胰島素提醒人體注意體內糖分，現在普遍透過補充胰島素來治療。但是這場仗還未結束。

第二型糖尿病即所謂的老化相關糖尿病，發生情況通常是胰臟有能力分泌製造足夠的胰島素，但身體無法有效利用胰島素。全球有9％的成年人患有此類糖尿病，需要一種藥物來恢復人體對胰島素的敏感性，以便細胞吸收並利用血液中的糖分。

這點至關重要，原因至少有二， 一是治療有助於使過度疲勞的胰臟得到休息，另外，也可防止血糖隨意攀升，糖化體內的蛋白質，造成損傷。近期研究顯示，高血糖也會加快表觀遺傳的計時。

由於現代生活久坐的時間日益增加，以及全球各大超市販售大量的甜食，每年有三百八十萬人因血糖過高而早死。而且，死亡歷程一點也不痛快或仁慈，而是一種令人恐懼的方式，包括失明、腎衰竭、中風、開放性腳傷，和截肢。

1950年代中期，藥劑師艾隆（Jan Aron）和史特恩（Jean Sterne）醫師思索第二型糖尿病的治療時，這兩個法國人本來就應當很熟悉自己祖國如此普遍的紫色植物，決定重新研究法國丁香衍生物能否對抗連胰島素也無法治療的第二型糖尿病。

防癌、減重、抗憂鬱

1957年，史特恩發表了一篇論文，證實口服二甲雙胍（dimethyl biguanide） 用於治療第二型糖尿病的功效。此後， 如今常稱為「metformin」的二甲雙胍，成為全球最廣為服用且有效的藥物。

世界衛生組織的「必需性藥品清單」（Model List of Essential Medicines）針對世上最普遍的疾病列出了最有效、安全且最具成本效益的療法，二甲雙胍名列其中。

二甲雙胍是一種通用藥物，世上大多數地區，患者每月花費不到五美元就可取得。除了極為罕見的乳酸中毒外，最常見的副作用就是胃部不適，許多人會服用膜衣錠型的藥物，或與牛奶或餐點一起服用，藉此減輕副作用。不過，即使這些方法不管用，輕微不適感還是附帶了一些好處，像是可以阻止患者暴飲暴食。

在這場關於延長生命的對話中，糖尿病藥物扮演了何種角色？若非幾年前研究人員注意到了一個奇怪現象，也許根本就無關緊要，研究人員發現服用二甲雙胍的人，活得特別健康，而且似乎與二甲雙胍對糖尿病的影響無關。

德卡布在美國國家衛生研究院的實驗室也顯示，即使是非常低劑量的二甲雙胍，也有助於延長小鼠壽命近6％。儘管有人認為，之所以有此效果，主要是由於體重減輕的緣故。

但是，不論原因為何，這相當於增加五年的人類健康壽命。而且，重點在於健康，小鼠的低密度脂蛋白膽固醇（LDL）降低了，體力也獲得改善。隨著時間過去，出現愈來愈多證據。二十六項使用二甲雙胍治療齧齒動物的研究中，就有二十五項證明其有防癌的功用。

如同雷帕黴素一樣，二甲雙胍可以模擬熱量限制的功效，但並非透過抑制TOR，反而是以控制粒線體的代謝反應，減慢細胞發電站將大量營養劑轉換為能量的過程。結果就因此啟動了AMPK，此種酵素最廣為人知的功用就是它能因應能量過低的情況，並恢復粒線體功能。同時，二甲雙胍也能活化我實驗室最愛的蛋白質SIRT1。除了這些益處以外，二甲雙胍還可抑制癌細胞的新陳代謝，增進粒線體活性，並清除錯誤摺疊的蛋白質。

一項針對四萬一千多名六十八至八十一歲的二甲雙胍使用者所進行的研究，得出的結論是二甲雙胍可降低失智症、心血管疾病、癌症、衰弱症，和憂鬱症的發生機率，而且幅度並不小。

其中一組已經身體衰弱的受試者，使用二甲雙胍九年，失智症機率降低了4％，憂鬱症降低了16％，心血管疾病降低了19％，衰弱症降低了24％，癌症則降低了4％。

在其他研究中，二甲雙胍對癌症的防護作用甚至遠大於此。雖然並非所有癌症都會受到抑制（前列腺癌、膀胱癌、腎癌，和食道癌似乎較為頑強），但超過二十五項研究顯示出二甲雙胍強大的保護作用，有時降低的風險高達40％，功效最為卓著的是預防肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌，和乳腺癌。

這些可不光只是數據而已，而是許多人單單使用一種安全的藥物、生活便可大幅獲得改善，而花費甚至比一杯難喝的咖啡還便宜。

就算二甲雙胍只有可以減少癌症發生這項功用，依然相當值得廣開處方。

在美國，一生中被診斷出罹癌的風險超過40％。但是，除了預防癌症的直接功效外，二甲雙胍還有一個額外的好處，多數人不曾想過的長壽帶來的副作用，就是年過九十以後，死於癌症的機率大為降低。當然，人依舊會死於其他疾病，但與癌症相關的巨大苦痛與成本將可能大幅減輕。

二甲雙胍的優點就在於它能影響許多疾病。二甲雙胍透過AMPK活化的力量，能促進NAD產生，啟動去乙醯酶和其他整體抗老的防禦機能，亦即啟動引發身體病況上游的生存迴路，明顯減緩表觀遺傳資訊遺失，控制新陳代謝，所有器官因而得以更年輕、更健康。

我們多半會認為，具有二甲雙胍這種效用的藥物也許經過數年才能產生明顯可見的抗老功效，但或許並非如此。

一項健康自願受試者的小型研究報告，在服用一顆八百五十毫克的二甲雙胍藥丸後僅十小時，血液細胞的DNA甲基化年齡就發生了逆轉，後續一週內繼續服藥，效果可以維持不變。當然，想要確定二甲雙胍長期服用能否真的延緩老化時鐘，我們仍然需要更多的受試者與更多的研究。

在大多數國家與地區，二甲雙胍尚未被列為抗老藥物，但對全球數億的糖尿病患者而言，這算不上難以取得的處方。在泰國等地，甚至只要走進藥房就能買到二甲雙胍，每錠只需幾美分；然而，在其他地方，即使有糖尿病前期（prediabetes）的徵狀，要說服醫生開二甲雙胍給你也有難度。

若你一直都很養生，體內超過93.5％的血紅素便不會不可逆地與葡萄糖結合，這意味著你的血紅素主要是HbA1，而非HbA1c，那你可就不走運了，因為絕大多數醫師不清楚我剛才分享的數據，而且就算他們知道了，也不認為老化是一種疾病。

以色列裔美籍遺傳學家巴席萊，是服用二甲雙胍並率先評估其對人類衰老長期影響的人。他與其愛因斯坦醫學院的同事共同發現了類胰島素生長激素受體中數種影響長壽的基因變異，這些基因變異控制了FOXO3、膽固醇基因CETP，和去乙醯酶基因SIRT6。而這些基因變異似乎幫助德裔猶太血統的幸運兒在年過百歲後依然健康。

比起表觀基因體，基因確實僅有次要作用；儘管如此，從數位的層面來看，有人似乎天生在遺傳上就為長壽做好了準備，無論他們的生活方式如何，都能享有更長的壽命，部分原因在於基因變異穩定了表觀基因體，防止類比資訊隨時間流逝。

不過，在巴席萊眼裡，這些人與其說是贏家，更像是一種標記，他們代表了其他人多半也擁有長壽健康的潛力。他最愛指出的是，即使我們永遠無法將壽命延長超過一百二十歲，我們也知道一百二十歲是可能的。他告訴我：「所以，對我們多數人而言，還有四十多年的好日子可過。」

二甲雙胍可延緩老年常見疾病發生，主要方式就是解決根本問題，亦即解決老化，因此，巴席萊正率先推動二甲雙胍成為首度被批准用於抗老的藥物。他和同事目前正在進行「二甲雙胍抗老化」（Targeting Aging with Metformin，TAME）研究計畫，若他們能在研究中證明二甲雙胍具有可衡量的益處，美國食品藥物管理局已同意考慮將老化視為可治療的疾病。如此一來，原本視老化為「命該如此」的世界將全然改觀，成為一切結束的開始。

巴席萊深信這一天終將來臨，他預測傳統希伯來祝福語「Ad me’ah ve-essrim shana」或「祝你活到一百二十歲」很快將需要更新，因為這將不再是長壽的祝福語，而只是普通平均壽命的祝福。

書籍介紹

本文摘錄自《可不可以不變老？：喚醒長壽基因的科學革命》，天下文化出版

作者：辛克萊（David A. Sinclair）、拉普蘭提（Matthew D. LaPlante）
譯者：張嘉倫

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Photo Credit: 天下文化

責任編輯：潘柏翰
核稿編輯：翁世航