克服胰腺癌化疗和免疫治疗耐药有了新策略
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胰腺癌是克服一种致死率极高的恶性肿瘤,5年生存率不到10%。胰腺有新5月21日记者获悉,癌化天津医科大学肿瘤医院教授郝继辉团队经过多年研究,疗和证明了抑癌基因EHF在趋化因子受体CXCR2阳性中性粒细胞浸润中的免疫抑制作用。研究发现,治疗硝呋莫司能够提高EHF的耐药表达,抑制CXCR2阳性中性粒细胞浸润和招募,策略进一步提高胰腺癌在化疗和免疫治疗中的克服敏感性,为胰腺癌治疗带来新希望。胰腺有新研究成果日前发表于国际消化系统杂志《胃肠病学》。癌化
据介绍,疗和目前以吉西他滨为基础的免疫化疗仍是胰腺癌的主要治疗方法。但由于这种治疗措施反应率极低,治疗大多数患者会迅速对化疗方案产生耐药性。耐药随着癌症整体诊治水平进步和抗癌药物不断研发,PD-1/PD-L1等免疫治疗药物提高了多种癌症患者的生存率。但由于免疫微环境的抑制,胰腺癌患者对免疫疗法的反应仍不理想。探寻新靶点和化合物以克服胰腺癌治疗中的耐药问题非常必要。
体细胞TP53基因是所有癌症中最常发生突变的抑癌基因,其缺失或突变会影响髓系细胞和T细胞的募集和活性,从而导致免疫微环境重塑和耐药。郝继辉介绍,据估计,60%—70%的胰腺癌病例中存在TP53突变。因此,识别TP53突变和免疫环境相关基因特征,有助克服胰腺癌患者的化疗和免疫治疗耐药性,为胰腺癌患者探寻并制定更好的治疗策略。
科研团队开展了临床队列和临床前基因小鼠模型分析,调查CXCR2阳性中性粒细胞的比例。多重细胞因子分析和染色质免疫沉淀实验结果显示,胰腺癌中TP53突变介导的肿瘤抑癌基因EHF缺失,增加了CXCR2阳性中性粒细胞的招募,并调节了它们的空间分布,进一步促进了化疗和免疫治疗抵抗。
“从机制上看,EHF缺失会诱导CXCL1转录,以增强体内和体外CXCR2阳性中性粒细胞迁移。”郝继辉说,CXCL1或CXCR2阻断完全消除了中性粒细胞的迁移效应,表明EHF以CXCL1-CXCR2依赖的方式调节CXCR2阳性中性粒细胞迁移。CXCR2阳性中性粒细胞减少,能够阻止EHF缺失导致的化疗和免疫治疗耐药。
此外,临床前的转化研究表明,硝呋莫司可显著促进EHF的表达,并降低微环境中CXCL1-CXCR2信号轴。更重要的是,硝呋莫司可同时抑制JAK1/STAT1信号通路,进一步抑制CXCR2阳性中性粒细胞的免疫抑制功能,从而克服胰腺癌化疗和免疫治疗抵抗作用。
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